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CD146在VEGF誘導的血管生成中的作用
資料類別
   生物農醫畢業論文(設計)
課程(專業)
  細胞生物學
關鍵詞
  腫瘤血管生成|VEGF
適用年級
  研究生
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文件格式

  pdf
文件大小
  7345K
發布時間
  2019-09-24 19:32:00
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發布人   kj008

 內容簡介:
   CD146在VEGF誘導的血管生成中的作用,博士學位論文,共88頁。
  摘 要
  腫瘤血管生成是腫瘤發展和轉移的重要步驟, 以腫瘤血管生成為靶標的治療性藥物受到越來越多的關注,目前抗腫瘤血管生成治療的熱點仍然是發現新的靶分子。2003年,我們實驗室首次報道細胞粘附分子CD146是腫瘤新生血管標志分子,可能參與腫瘤血管生成。隨后的系列研究表明:腫瘤微環境(如肝癌細胞條件培養上清)能夠誘導CD146二聚化,進而引發p38/IKK/NF-кB信號通路活化,上調IL-8、ICAM-1和MMP-9等促血管生成因子的表達,進而促進血管生成。然而,無論是抗CD146單克隆抗體AA98,還是突變AA98的抗原表位(即點突變AA98識別所必需的半胱氨酸C452,C452是CD146二聚化的分子基礎)都能夠抑制腫瘤細胞條件培養上清所誘導的CD146二聚化,p38/IKK/NF-кB信號通路的活化及腫瘤血管生成。這些結果都表明CD146二聚化可能是其介導胞外信號傳導的必要條件,CD146可能以膜受體形式參與信號傳導和腫瘤血管生成。然而,我們并不知道是腫瘤細胞條件培養上清中的何種成分誘導CD146二聚化及下游信號傳導。本論文的內容之一是探索CD146可能的功能性配體并研究其作用機制,這對于更深入地闡明CD146在腫瘤血管生成中的作用機制以及研發以CD146為靶點的腫瘤血管抑制劑具有十分重要的意義。
  本論文發現腫瘤分泌物中重要的促血管生成因子VEGF能夠促進CD146二聚化,進而激活NF-кB信號通路,促進血管生成。而破壞CD146二聚化所必需的分子基礎(即點突變C452),可以明顯的抑制VEGF誘導的NF-кB信號通路活化以及人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)形成血管樣結構,這些數據表明CD146二聚化介導了VEGF誘導的信號傳導及血管生成,CD146可能是VEGFR的共受體,對于VEGF誘導的下游信號傳導起到重要的作用。進一步探索VEGF促進CD146二聚化的作用機制,我們發現VEGF是通過激活NADPH氧化酶4(內皮細胞活性氧的主要來源),促進細胞產生活性氧,進而促進CD146二聚化的。然而,無論是抑制NADPH氧化酶的活性,或是抑制NADPH氧化酶亞基Rac1的活性,還是用siRNA抑制內源的NADPH氧化酶4表達,都可以明顯阻斷VEGF引發的CD146二聚化。這些結果表明NADPH氧化酶4在介導CD146二聚化過程中起到了重要作用。因此,本研究首次揭示了CD146二聚化在VEGF誘導血管生成中的作用,提示了CD146作為VEGFR共受體的可能性,并且指出了NADPH氧化酶4在CD146二聚化中的重要作用,對于尋找抗腫瘤血管生成治療新靶標提供了新的思路。
  本論文的第二部分工作是在建立可溶性CD146檢測方法時,意外地發現磁性納米顆粒具有過氧化物酶活性,并在此基礎上拓展了磁性納米顆粒的應用范圍。早前的研究表明自身免疫病,如慢性腎衰、血管炎等患者血清中可溶性CD146過表達,可溶性CD146可能是某些疾病發生發展的標志分子,因此建立檢測可溶性CD146的方法,在疾病的早期診斷或預后監測中具有重要的意義。我們在利用磁性納米顆粒分離富集血清中可溶性CD146時,發現磁性納米顆粒具有過氧化物酶(HRP)的催化活性,能夠與HRP的不同底物反應產生不同的顏色;此外,與HRP相同,磁性納米顆粒的催化活性也依賴于pH、溫度和過氧化氫濃度,并且具有相同的催化機理,其所催化的反應具有專一、高效、快速等優點。這一發現的意義在于,發現磁性納米顆粒可以作為HRP的模擬酶,拓展了磁性納米的顆粒在環境檢測,納米醫學等領域的應用。基于磁性納米顆粒具有過氧化物酶活性,我們將其應用于不同領域:(1) 在環境監測領域:利用磁性納米顆粒測定酸雨中過氧化氫含量,該方法與利用生物酶檢測相比,具有成本低,穩定性好及可以反復回收利用等優點,對于優化環境監測方法具有重要意義;(2) 在免疫檢測領域,由于磁性納米顆粒的這種催化特性使其在免疫檢測過程中容易導致高背景而降低檢測靈敏度,我們通過封閉磁性納米顆粒的這種催化特性建立了一種免疫檢測方法,該方法實現了對于抗原的高靈敏度檢測,檢測靈敏度與傳統的雙抗夾心ELISA相比提高了五倍,檢測時間縮短了三倍。通過切換不同檢測探針,該方法可以實現對腫瘤標記物,病毒和生物毒素等多種樣品的檢測,對于疾病的診斷治療以及生物安全都有重要的意義;(3) 在生物醫學領域體內診斷方面,我們利用磁性納米顆粒的過氧化物酶活性,建立了一種體內示蹤磁性納米顆粒的新方法,該方法無需對磁性納米顆粒進行預標記,即可以很好的評價其在體內的分布及代謝情況,該方法的建立對于了解磁性納米顆粒的生物安全性具有重要意義。
  關鍵詞:CD146二聚化、腫瘤血管生成、VEGF、活性氧、NADPH氧化酶4、磁性納米顆粒、模擬酶、環境監測、免疫檢測、無標記示蹤
 
  目 錄
  中文摘要 ………………………………………………………………………………1
  英文摘要 ………………………………………………………………………………3
  目錄 ……………………………………………………………………………………5
  文獻綜述
  第一部分 CD146與VEGF誘導血管生成機制…………………………………7
  1 腫瘤血管生成機制 ……………………………………………………7
  2 VEGF信號通路與腫瘤血管生成 ………………………………………10
  3 NADPH氧化酶與血管生成 ……………………………………………14
  4 CD146分子與腫瘤轉移與血管生成中的作用 …………………………18
  第二部分 納米材料的生物學應用 ……………………………………………23
  1 磁性納米顆粒的生物學應用 …………………………………………23
  研究內容
  第一部分 CD146在VEGF誘導的血管生成中的作用…………………………28
  概述 ………………………………………………………………………28
  1 材料與方法 ……………………………………………………………29
  2 實驗結果 ………………………………………………………………35
  3 小結與討論 ……………………………………………………………45
  第二部分 磁性納米顆粒模擬酶的發現與應用 ………………………………48
  第一章 磁性納米顆粒模擬酶在環境監測及免疫檢測中的應用
  概述 ………………………………………………………………………48
  1 材料與方法 ……………………………………………………………48
  2 實驗結果 ………………………………………………………………49
  3 小結與討論 ……………………………………………………………57
  第二章 基于磁性納米顆粒的生物傳感器
  概述 ………………………………………………………………………58
  1 材料與方法 ……………………………………………………………58
  2 實驗結果 ………………………………………………………………60
  3 小結與討論 ……………………………………………………………65
  第三章 磁性納米顆粒體內無標記示蹤研究
  概述 ………………………………………………………………………66
  1 材料與方法 ……………………………………………………………66
  2 實驗結果 ………………………………………………………………67
  3 小結與討論 ……………………………………………………………75
  參考文獻 ……………………………………………………………………………77
  發表文章 ……………………………………………………………………………83
  致謝 …………………………………………………………………………………85

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