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首頁 >> 畢業論文(設計) >> 生物農醫畢業論文(設計) >> CD146在血管和神經系統發育中的功能及機制研究
CD146在血管和神經系統發育中的功能及機制研究
資料類別
   生物農醫畢業論文(設計)
課程(專業)
  細胞生物學
關鍵詞
  血管生成|血管系統發育
適用年級
  研究生
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文件格式

  pdf
文件大小
  3578K
發布時間
  2019-09-24 19:05:00
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下載次數
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發布人   kj008

 內容簡介:
   CD146在血管和神經系統發育中的功能及機制研究,博士學位論文,共95頁。
  摘要
  在生物體內,血管系統和神經系統具有諸多相似之處:兩者都由相對獨立的輸入和輸出系統組成,形成高度分支化的網絡結構延伸到機體的每一個部位。近年來的研究發現,血管和神經系統在發育和形態發生的過程中也共享一些分子機制。其中,神經引導因子netrin-1在血管生成過程中表現出雙重功能:能夠促進或抑制血管生成,且其促進血管生成的分子機制尚不清楚。我們實驗室前期工作發現細胞粘附分子CD146是腫瘤新生血管的標志物分子,能夠促進VEGF信號,這一血管生成中最為重要的信號通路的傳導,進而促進血管生成。然而,對于CD146在血管和神經系統中的具體功能及其分子機制還所知甚少。本文將研究CD146在體內血管和神經系統發育過程中所扮演的角色。
  第一部分主要回答CD146在血管系統發育和血管生成過程中的功能,以及CD146與netrin-1通路的相關性。首先,我們通過體外免疫共沉淀、細胞表面吸附、體外pull-down和表面離子共振的方法,發現netrin-1和CD146之間存在特異性的直接相互作用,二者相互作用的親和力常數為1.33nM。然后,我們在細胞實驗中發現netrin-1能誘導細胞膜上CD146的二聚化,進而引起下游VEGFR2、p38和ERK的磷酸化,介導內皮細胞的增殖、遷移和成血管過程。為了證明netrin-1通過受體CD146促進血管生成,我們使用特異性的siRNA來敲低CD146的表達,或特異性的抗體來抑制netrin-CD146之間的相互作用。結果發現,netrin-1促進血管生成的功能被抑制。這一結論也在小鼠體內血管生成模型中得到了驗證。更為重要的是,在斑馬魚發育模型中,我們發現敲低netrin-1或CD146的表達造成極為相似的胚胎血管發育缺陷,揭示了netrin-CD146通路對于脊椎動物血管系統發育的重要性。本研究的創新性及科學意義在于:(1)發現CD146是netrin-1在內皮細胞上的特異性受體,揭示了netrin-1促進血管生成的分子機制;(2)鑒定了netrin-1是CD146的功能性配體,拓展了CD146促進血管生成的分子機制;(3)利用斑馬魚發育模型,揭示了netrin-CD146通路在血管系統發育過程中所扮演的重要角色。
  第二部分初步探索了CD146在哺乳動物神經發育中的功能。前期研究發現,CD146在雞、大鼠和人的神經系統中表達,體外實驗也表明CD146可能參與神經損傷修復過程,促進神經元突觸的延伸。然而對于CD146在神經系統發育中所扮演的具體角色,還缺乏體內的實驗數據支持。在本研究中,我們建立了神經系統特異性敲除CD146的小鼠模型(CD146ns-ko),通過行為學的方法,檢測CD146的缺失對小鼠神經系統發育和正常行使功能的影響。實驗證明,CD146的缺失影響了小鼠腦部嗅球結構的正常形成。行為學上,相對于野生型小鼠,CD146ns-ko小鼠的食物攝入量減少,進而造成其體重的減輕。更有意思的是,CD146ns-ko小鼠在自發運動和學習記憶方面都出現了缺陷。雖然缺乏具體的分子機制,但這部分工作證實了CD146對于哺乳動物神經系統的發育的重要性,為后續更深入的研究工作開辟了道路。
  關鍵詞:CD146, netrin-1, 血管生成, 血管系統發育, 神經系統發育
 
  目錄
  致謝 I
  摘要 II
  ABSTRACTIV
  目錄 V I
  文獻綜述1
  1.CD146 作為 netrin 1 受體在血管發育中的功能 1
  1.1血管系統 的發育 1
  1.2Netrin 1 在血管發育中的功能 10
  1.3CD146 與血管生成 19
  2.CD146 在神經系統發育中的功能 24
  2.1神經系統的結構和發育 24
  2.2免疫球蛋白細胞粘附分子與神經系統 26
  2.3 條件性基因敲除小鼠 30
  研究內容36
  第一部分CD146 作為 netrin 1 受體在血管發育中的機制研究 36
  概述36
  1.材料與方法 38
  2.實驗結果 45
  3.小結與討論 57
  第二部分CD146 在神經系統中的功能研究 60
  概述60
  1.材料與方法 61
  2.實驗結果 66
  3小結與討論 74
  參考文獻77

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